现场|一致性评价后奥美拉唑会剩几家？
主持人：您做过奥美拉唑肠溶微丸胶囊的仿制或一致性评价吗？
只有一位制剂专家表示做过，其余均回答没有做过。
主持人：您会接受奥美拉唑肠溶微丸胶囊的仿制或一致性评价药学技术服务吗？
“不接”台上制剂专家的回答无一例外。
主持人：为什么不接？
没有做过。
比较难做。
需要特殊的设备。
……
奥美拉唑肠溶胶囊和肠溶片属于289目录品种，需要在2018年底前完成一致性评价的文号分别为74个和9个。 根据IMS的数据，2016年国内口服制剂和注射剂的销售额分别约为8个亿和46个亿，属于临床治疗的一个重要药物。
10月16日在南京举行的同写意论坛第66期活动中，代表国内工业界的制剂水平的专家们就这一话题展开讨论。在一致性评价前，奥美拉唑肠溶制剂可能只有常州四药采用挤出滚圆这一原研厂家的工艺制备小丸，其他100多个批文多采用丸芯上药、流化床上药等。该品种对设备和工艺的要求较高，与会制剂专家们大多不愿接这个品种的一致性评价服务，突显这个品种在一致性评价过程中的技术风险。BE方面该品种又是高变异，将制剂和BE都走通风险更大。奥美拉唑肠溶胶囊进行参比制剂备案的有53家公司。目前已经进行BE试验登记的厂家仅山东新时代药业的奥美拉唑肠溶片一家。这是否意味着，一致性评价过后，奥美拉唑肠溶胶囊100多个文号会所剩无几！一致性评价过后，奥美拉唑肠溶制剂将步入全新新格局。
整理|赵京华 王玉广 李建文 王秀杰等
同写意志愿者
讨论专家
陈义生
南通联亚产品开发副总裁
曹家祥
美国 Abravit Pharm总裁
雷继锋
上海安必生制药技术有限公司CEO
杨劲
中国药科大学药代中心教授
陈挺
上海智同医药科技有限公司总经理
孙亚洲
北京亚欣保诚医药科技有限公司总经理
贺志真
创志机电科技发展（江苏）股份有限公司创始人
姜庆伟
北京天衡药物研究院院长
刘亚利
北京科林臻和医药科技有限公司董事长
陶春蕾
安徽万邦医药科技有限公司总经理
王泽人
深圳市华力康生物医药有限公司执行董事、首席科学家
韩军
山东省纳米药物与释药系统工程技术研究中心主任
贺晴
无锡市人民医院药物临床试验机构办公室主任
康毅
德国美剂乐集团上海代表处首席代表
朱海健
力赛生物医药科技(厦门)有限公司总裁
刘锋
广州帝奇医药科技有限公司董事长
张涛
重庆福安药业集团礼邦药物开发有限公司总经理
主持人
程增江
同写意论坛发起人
这个项目的BE或是预BE经验分享或分析
陶春蕾
一致性评价以来，我们安徽万邦做过10个BE试验，7个是等效的，一个预BE被挡在了门外就是下面说的埃索美拉唑镁肠溶制剂，有两个正式BE试验不等效。
奥美拉唑的BE没有做过，但是做过埃索美拉唑镁肠溶制剂的预BE，12例空腹，8例餐后，埃索美拉唑镁是高变异的药物，尤其是餐后。我们设计预实验餐后例数少的考虑是因为，即使增加例数，也未必能得到很明确的数据，所以餐后就少一点病例数看看药代动力学参数的变化情况。最终的结果：
① 餐前：AUC等效，Cmax偏低；
② 餐后：结果比较混乱，有2例第一个点就达峰，说明肠溶制剂受食物的影响很大。通过体外曲线与体内数据比对，空腹时实验制剂相对原研制剂释放的较早，待真正需要达峰时释药已不能满足，原因可能主要还是因为隔离层包的不够坚固。从数据看来，想空腹等效，工艺调整的方向比较明确。餐后的BE我们建议要增加病例数，估计需要70-80例。餐后等效的难度很大。如果实在不等效，具体分析试验制剂和参比制剂的数据，看看CDE有没有可能接受数据，只能空腹服用。
刘亚利
据文献报道高变异药物的BE 60%与API性质有关、20%跟制剂相关、20%与临床操作相关。药物在体内的过程，除了考虑吸收，还有分布和代谢等因素；对于影响因素较多的药物，临床研究过程中尽量减少外部因素的影响，如果这个药物溶解性不好、又是高变异药，代谢又受不同基因型的影响，就尽可能的减少一些影响因素。以奥美拉唑为例，本品影响因素较多，除了本身的晶型和PH的因素影响吸收外，奥美拉唑还是一个CYP酶的底物，10%~15%人群是慢代谢者，因此会存在以下几点风险因素：
① 药物代谢时不同基因型会增加BE的难度，要考虑人群均一性问题；
② 对pH敏感的药物对，在样本采集要加稳定剂，样品处理时缓冲液的pH值一定要严格控制，例如磷酸氢二钠与磷酸二氢钠互换会导致pH体系的变化，进而导致样品破坏、检测不正确。
杨劲
对于高变异药物，需要进行预试验，如果结果变异大，就需要考虑结果的可靠性并进行分析，不仅是几何均值，变异值更需要特别关注，如胶囊颗粒大小、密度，胃排空速度是不一样的，假使肠溶衣包的很好、pH、辅料也很好，但是变异比原研大或者小，胶囊里有很多小丸后呢，均值相对较稳定，所以Cmax变异多大，与原研比是小了还是大了，几何均值>1还是<1。根据偏离1有多远和体外溶出曲线与体内结果是否一致等因素，可以判断预试验结果如果可靠，体外试验能不能反映这个结果，怎样调节体外的溶出转速、介质离子等情况使得改变处方工艺达到与原研的一致性预试验没过的情况，通过分析可使预实验的价值变大。
注：检索CDE网站临床试验登记频道，仅查到山东新时代奥美拉唑肠溶片开展了BE试验，未检索到奥美拉唑肠溶胶囊临床试验登记的信息。
奥美拉唑微丸制剂工艺要点分析
陈挺：奥美拉唑微丸胶囊挤出滚圆工艺要点
该品种上市较早，可能基于生产效率考虑，采用挤出滚圆作为载药小丸制备工艺，肠溶包衣工艺没有什么特殊性，该品种的工艺难点主要在于挤出滚圆工艺。在一致性评价前，仿制药中可能只有常州四药采用挤出滚圆工艺制备小丸，其他100多个批文多采用丸芯上药、流化床上药等。一致性评价后，从风险控制角度考虑，采用与原研一致的挤出滚圆工艺，但难度也随之出现：处方中有大量的甘露醇，采用挤出滚圆需要保证小丸具有较好的圆整性和脆碎度，以更利于包衣。只要保证载药小丸的圆整性、脆碎度，它的隔离层及肠溶衣层的包衣与其他拉唑类品种相比，没有什么特殊性。制备工艺的关键点如下：
（1）小丸的制备方式
挤出
挤出工艺主要有螺杆式挤出和篮式侧挤出，原研采用篮式侧挤出，主要由于：
① 螺杆式挤出的挤出面积较小，挤出容易生热，而奥美拉唑本身为湿热不稳定的药物；
② 螺杆式挤出较篮式侧挤出，小丸的致密性更高，从药物释放的角度考虑选择。
滚圆
小丸的圆整性一定要好，长宽比一般要小于2，最好小于1.5。因为小长条太多，不光包衣的均一性会受到影响，在胶囊填充是填充量也会受到影响，特别是10mg规格产品。
一定要有良好质量的载药小丸，才能为后续包衣工艺创造良好的基础。圆整度、脆碎度一定要好，否则在隔离层包衣过程会产生微丸磨损、破碎的现象，导致后续包衣问题的出现。
（2）小丸粒径控制
平均粒径与粒径分布，两个概念都要加以考虑，小丸粒径的大小决定表面积大小，继而对包衣膜厚度产生影响。小丸粒径分布影响批内的包衣均匀性，粒径大小不同，形成的衣膜厚度不同。粒径小的小丸，形成的衣膜较薄，因此耐酸性较差。
（3）小丸的水分控制
从干燥步骤一定要保证载药小丸水分尽量小，一般情况小于1%。
（4）包衣工艺的控制
隔离层包衣：一定要保证在小丸的表面形成一个足够厚度的隔离层，不能有缺陷，因为肠溶包衣液是酸性的，一旦有缺陷或小丸破碎，导致药物暴露出来，接触到肠溶包衣液会发生变性（变红）。肠溶包衣：从热力学角度，需关注干燥效率与喷液效率之间的平衡。干燥效率主要与温度、风量、湿度等因素相关。动力学角度：合适的空气分配底板，合适的进风量使小丸能在包衣区域（Wurster柱内侧）快速通过，在下降时（Wurster柱外侧）保持良好的流化状态，一定不能有死角。
雾化效果，喷枪若出现脉冲现象，会对其成膜质量产生不利影响。喷枪类型与生产效率有关，可寻求供应商进行改进。
（5）其他关键点
① 参比制剂批间释放度差异较大，最好选定某一固定批次，进行释放度拟合与BE试验，避免因为参比的批间差异导致方向性改变。
② API来源不同，稳定性情况也不尽相同。
③ 拉唑类药物的餐后BE比较难做，基于BE考虑，建议在进行体外溶出时也要关注在pH5.0介质中溶出，如果难以耐受pH5.0，餐后BE风险则会较高。
贺志真：
挤出滚圆工艺国内的情况及流化床包衣需要关注的问题
（一）国内研究情况及现象介绍
国内至少有十几家企业在创志做过，各种各样的现象都有，不知道大家是否知道原研采用的是什么工艺？挤出方式主要有单螺杆挤出、双螺杆挤出、低剪切挤出。上药的方式主要有：
① 离心流动造粒上药。
② 流化床上药。一般药厂是采用单螺杆挤出或流化床上药，而原研采用的是低剪切挤出工艺。
工艺问题：工艺实际上是设备与处方的结合，没有设备何谈工艺，对于比较难做的药的处方，设备更显得尤为重要，没有好设备，不可能做好。
奥美拉唑肠溶片的部分研究现象：
① 流化床上药时设备对处方的影响：国内设备上研究出来的处方，到好的设备（如格拉特流化床、GEA、创志等）上从小试到大生产上实验的结果是可以节省20%的原辅料。
② 包衣的均匀性：原研制剂在水中浸泡，4-5小时甚至6小时多，其膜内会渗入部分水，导致溶胀产生类鸡蛋清状透明的膜，但膜是完整不破裂的，也不会产生粘连现象。
③ 小丸的制备：即使按照原研的低剪切挤出制备工艺制备，制备所得颗粒丸芯脆碎度、硬度、堆密度对释放也会产生不同的影响，制软材的设备也很重要。
④ 国产的大部分流化床生产时包衣的均匀性不好，跟先进的比生产奥美拉唑时：速度是三分之一到二分之一；成品率要差5个点左右，而且耐酸性不好。
（二）流化床包衣需要关注的问题
（1）保证物料均匀运动，不能出现堆边现象。
（2）丸芯用什么分布板包衣。
（3）温度控制的精确性。
（4）湿度的控制——除湿与加湿，要通过绝对湿度来控制。
（5）喷枪雾化的均匀性，喷枪的能力和雾化液滴的大小。
（6）风量的精确检测、显示和控制。
孙亚洲：国内奥美拉唑小丸BE不等效的原因分析
国内开展一致性评价前已上市的不管是奥美拉唑小丸还是片剂基本上没有等效的。原因主要是：原研采用的是HP-55肠溶衣，而奥美拉唑的吸收部位主要在小肠上端，应尽可能在低于pH6.8时开始释放，假使在pH6.8才开始释放，就会错过吸收窗，也就不可能做到等效。HP-55在pH5.5条件下就能溶解，但加入辅料后，在pH5.5条件下不一定能溶解，因此肠溶制剂在进行溶出评价时，应与普通制剂区分开来对待。肠溶制剂的关键点是找到衣膜开始破裂的pH值，而该pH值很有可能不能作为标准用介质的pH值，无法作为质控指标（此时测得数据的RSD易偏大），需找到高于该pH值的更为合理的具有区分力的介质条件进行溶出评价。
刘锋：属于比较难做的项目
没有做过，属于比较难做的项目。使用水分散体包衣更多的是从环境保护的角度出发，其实，使用有机溶液包衣的效率更高，膜的性能等质量各方面会更好。如果能够选择有机溶剂，从材料成本上说会更便宜。滤袋的选择也很重要，微丸比较大时，可以选择孔径较大的滤袋。
韩军：重视反向工程
建议从原研入手，反向工程研究要充分到位。如原研三层仿制药不能做成一层，通过在水里泡了看它的变化了解膜的特性及组成。并分析成膜及玻璃化温度等。
姜庆伟：影响肠溶微丸的释放曲线的两个关键因素
影响肠溶微丸的释放曲线的两个关键因素：
虽然没有开展奥美拉唑肠溶肠溶胶囊的一致性评价，但对挤出滚圆工艺有近十年内的研究。肠溶微丸的释放曲线主要取决于以下两个因素：
1）肠溶衣及隔离衣的溶解速率
其主要与肠溶材料型号，肠溶衣处方，包衣增重，隔离衣的处方和包衣增重相关，因此在一致性评价是，应做好逆向工程，使之尽可能做到与原研一致。
2）含药丸芯中药物的释出速率（影响释放的主要因素）
挤出滚圆制备的微丸与丸芯层积上药在药物分布上存在明显差别，其药物均匀分布在丸芯内部。其密度也较离心造丸制备的微丸大，我们过去的经验，一些难溶性药物通过挤出滚圆制备微丸后本身就具备缓释特征。因此丸芯的处方组成及挤出滚圆工艺的差别，及筛板加工厚度和精度将会影响到丸芯的密度，丸芯的粒度分布，丸芯的圆整度。经验显示，侧挤出及篮式挤出方式较轴向球面挤出获得的微丸密度小。相同处方组成下释放会更快。而丸芯的圆整度和长短径比与处方组成和挤出条状物的密度有关。经验显示，挤出条状物密度过大，会造成滚圆过程不易切断，长短径比过大，哑铃型丸芯等问题。丸芯的粒度分布与挤出筛板的加工精度和软材中润湿剂的分布均匀程度有关，其影响挤出调状物的均匀程度，进而在滚圆过程中对丸芯均匀性产生影响。
张涛：可考虑离心制丸工艺
原研产品采用水分散包衣材料，因产品为在线老化方法，应考虑同老化过程中的温、湿度的影响，包衣膜熟化（老化）过程中进风的温度和湿度控制很重要。原研是挤出滚圆法制丸、水分散体包衣、胶囊填充工艺。挤出滚圆法制备的小丸不规则，圆整度、脆碎度受处方、挤出和滚圆工艺及设备的影响。丸芯的质量对膜的形成有较大影响，丸芯的制备很重要。可考虑离心制丸工艺，提高丸芯圆整度，减少丸芯对形成包衣膜的影响。
曹家祥：三个需要特别注意的因素
（1）机器设计：膜包的好不好，首先需要看每个人手里的“枪”，要非常熟悉自己的枪的性能。有的枪是无法打中靶的。例如，Wuster柱与底板间隙是需要根据装载量不同调节的。其他如喷枪的角度、雾化压力、雾化滴大小、小丸飞起来的高度等都需要分别观察，都需要调节到正确的位置。
（2）空气湿度控制：保证合适和恒定的空气湿度范围，保证每批操作时绝对湿度相同，使膜的干燥不能太快也不能太慢。
（3）分析方法的影响：需保证溶出溶液中不存在离子竞争的影响，保持分析测定结果的稳定性。
吕旭进：
离子浓度和种类对固体口服制剂的溶出有明鲜影响
尤其是钾离子对HPMC胶囊制剂和那些含有HPMC成份的片剂药物溶出有影响。溶出介质中的钾离子会减慢HPMC胶囊的溶解和破裂，由此推迟药物的溶出。当溶出介质中的钾离子浓度增加时，这种影响加剧，药物溶出会更迟缓。相对于钾离子，钠离子对HPMC胶囊的药物溶出不明鲜。在设计HPMC胶囊和含有HPMC成份的片剂的溶出方法时，应避免使用含钾离子的缓冲溶液，而考虑用含有钠离子的缓冲溶液。应该注意的是，美国药典介绍的磷酸缓冲液是用钾盐和钠盐配制的。而英国药典的磷酸缓冲液只用了钠盐。
HPMC胶囊是近些年开发出来的新型胶囊，主要是替代凝胶胶囊解决交联的问题。磷酸缓冲液的配制法在各药典中早已建立，并且是多种用途，沒有考虑到对特殊剂型溶出的影响。
现场提问
Q
原研包衣增重20%，国内因为工艺不好，需要包衣增重40-50%时才能满足耐酸受性问题，这样也导致AUC增加，不等效。在包衣工艺方面有什么诀窍？
曹家祥：说到肠溶衣，国内有多少肠溶衣产品在酸性条件下浸泡二小时是合格的？包衣增重20%和40%的问题，所成的膜从物理结构上讲，根本不是一层膜，而是类似于喷雾干燥颗粒堆彻所形成的，打个比方成了类似塑料泡沫保利龙，仔细看是一个个颗粒黏在一起的，大部分包出来的膜都是一个个颗粒的推彻，而不是形成了一层致密平整的膜，所以有的自研的20%膜增重和原研的20%差距就产生了。当你用了40%的包衣增重，也只是延长了外部溶液的渗透距离，酸性溶液仍是从颗粒间的缝隙进入片芯的，而不是偏碱溶液将膜溶蚀后去溶解片芯的。
Q
包衣的时候既有静电又有粘连，如何解决？挤出滚圆这步收率低，如何提高收率？
陈义生：（1）微丸包需要注意的，用流化床生产上常见静电太多，可能是太干燥，可以通过湿度控制去解决。也可用导电的方法但效果不一定明显。用流化床包衣放大要注意雾化流量和徽丸流量的平衡。喷雾太多太快会产生粘连。太干燥或磨察产生静电也会导致小丸聚合而产生粘连。
（2）挤出滚圆后产率低的问题如果没有其他的解决办法，可以考虑将细粉部分重新制粒再挤出。其它方法是改善湿法制粒步骤提高可挤滚性。挤出和滚圆的工艺，包括挤出速度，滚圆底板的设计，滚圆速度、时间、滚动批量都会影响结果，应该研究。
（3）微丸包衣的产率应该不会太低，流化床雾化压力需要考虑一下是不是会太高把微丸打碎，另外可能微丸和喷液没平衡好液滴直接被吹走产生效率低。静电的问题只能通过湿度控制，导电效果不是很好。磨损与喷雾干燥会产生相同的结果，即率低。
（4）喷雾过程需要考虑进气gap，内孔分布是否合理，雾化压力是否太大等方面考虑，可以借助流体动力学等计算看机器布局是否合理。小丸离开包衣区域的初速度和小丸上升的高度是否会出现冲顶现像，连贯起来综合考虑原因再解决。
（5）用传统的实体包衣锅进行微丸包衣的挑战比较大。过程中小丸的相互接确会影响包衣膜的结构而影响溶出度。